Sulla rivista scientifica Brain, uno studio multicentrico realizzato dall’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù in collaborazione con l’Azienda Ospedaliera-Universitaria di Modena ed altri centri in Francia, Canada e Arabia Saudita. 
  
È stato identificato un nuovo gene la cui alterazione è responsabile di una malattia congenita rara senza nome caratterizzata da un grave ritardo del neurosviluppo. Lo studio ha riguardato 10 pazienti in tutto, provenienti da 6 famiglie diverse non imparentate tra loro, ed è stato condotto dai ricercatori del laboratorio di genetica medica dell’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, diretto dal Prof. Antonio Novelli, in collaborazione con l’Azienda Ospedaliera-Universitaria di Modena e altri istituti in Francia, Canada e Arabia Saudita. Il lavoro è stato appena pubblicato sulla rivista scientifica Brain, una delle più importanti del settore. 
 
La nuova patologia è dovuta alla mutazione del gene YIF1B ed è ereditata secondo un meccanismo di trasmissione autosomico recessivo. Vuol dire che entrambi i genitori sono portatori sani del gene mutato, e che per manifestarsi come patologia l’alterazione dev’essere presente in duplice copia nel bambino, cioè dev’essere trasmessa sia dalla mamma che dal papà. Le caratteristiche cliniche dei pazienti portatori di mutazioni YIF1B non si adattano a nessuna patologia precedentemente descritta. A oggi sono noti solamente 16 casi al mondo. 
  
Nello specifico, i ricercatori hanno eseguito il sequenziamento genetico dell’intero “esoma”(WES-Whole Exome Sequencing) di uno dei 10 pazienti (mentre gli altri sono stati esaminati dagli altri centri coinvolti). L’esoma è la parte “codificante” di tutto il genoma, quella cioè che esprime i geni capaci di sintetizzare tutte le proteine del nostro organismo. Lo studio dell’esoma – effettuato grazie alle apparecchiature per il sequenziamento genomico di nuova generazione – ha comportato l’analisi contemporanea di oltre di 20.000 geni. Tra questi, i ricercatori sono riusciti a identificare un gene – denominato YIF1B – la cui alterazione appare responsabile della condizione di malattia del paziente, caratterizzata da ritardo globale dello sviluppo psicomotorio, deficit visivo e anomalie del sistema nervoso (dilatazione dei ventricoli, alterazioni della mielinizzazione e atrofia cerebellare).  
 
A livello cellulare, il difetto di YIF1B causa alterazioni dell’apparato del Golgi, del reticolo endoplasmatico (deputate entrambi allo smistamento delle proteine) e del cilio primario (deputato alla rilevazione dei segnali provenienti dall'ambiente esterno). L’alterazione di queste componenti cellulari ha messo in evidenza per la prima volta un collegamento diretto tra due gruppi importanti di patologie, quelle che coinvolgono l’apparato di Golgi e le cosiddette ciliopatie, causate da un difetto del cilio primario. Ciò ha permesso agli autori del lavoro di ipotizzare l’appartenenza di queste malattie a una classe più ampia di patologie che coinvolgono lo sviluppo del sistema nervoso. 
 
Lo studio ha quindi dimostrato come il gene YIF1B sia essenziale nelle prime fasi dello sviluppo in epoca post-natale tanto da poter essere considerato come un nuovo target genetico da testare nei pazienti che manifestano un ritardo del neurosviluppo nel primo anno di vita. 
 
Come per la maggior parte delle malattie genetiche non esiste attualmente una cura, ma è possibile solamente trattare i sintomi. Grazie alla definizione delle sue basi biologiche, tuttavia, è possibile migliorare il programma di presa in carico, offrendo anche una consulenza genetica mirata alla famiglia

A Roma presso la Biblioteca di Palazzo Marina, alla presenza del Capo di Stato Maggiore della Marina Ammiraglio di Squadra Giuseppe Cavo Dragone, di vari esperti  ed esponenti della Marina Militare italiana e dell’ambasciatrice di Norvegia in Italia, signora Margit F. Tveiten, sono stati recentemente presentati i risultati del primo triennio di attività in Artico del Programma della Marina Militare “High North” condotto da Nave Alliance con il coordinamento scientifico dell’Istituto Idrografico della Marina.

Il programma di ricerca pluriennale High North, è stato proposto nel triennio 2017-2019 quale strumento di supporto alla Comunità scientifica nazionale ed internazionale nello studio del settore marino delle Isole Svalbard e dell’Oceano Artico in relazione ai cambiamenti globali. Tale iniziativa è stata resa possibile grazie al ruolo attivo svolto dalla Marina Militare attraverso l’Istituto Idrografico della Marina quale “National marine focal point for the Arctic research activities”, che è riuscito a coinvolgere nelle tre campagne di Geofisica marina in Artico diverse Istituzioni ed Enti di ricerca nazionali ed internazionali, oltre ad Università e Società private operanti in settori quali l’Idrografia, la Geofisica, l’Oceanografia e la Geologia marina.

La particolare attenzione che l’ONU sta rivolgendo ai settori marini con l’istituzione dell’Ocean Decade 2020-2030, ben si coniuga con quanto maturato dalla Marina Militare con il programma High North e le campagne di Geofisica marina in Artico (High North 17, High North 18 e High North 19) e con quanto in fase di programmazione per il triennio 2020-22.

Approfondimenti

Il programma High North si inquadra nelle attività complementari della Marina Militare, che con i propri mezzi e le capacità tecnico/organizzative, concretizza la condivisione di progetti e risorse per lo sviluppo di una ricerca congiunta, sinergica e multidisciplinare. High North si focalizza particolarmente sull’esplorazione e continuità nel tempo e nello spazio delle osservazioni dell’ambiente marino con attività di sperimentazione di nuove tecnologie di sistemi multipiattaforma che sono preziosa fonte di informazione per la conoscenza, lo sviluppo, la sostenibilità e la tutela ambientale. I cambiamenti climatici ed il riscaldamento globale rappresentano una importante sfida ed in tale contesto l’Artico riveste un ruolo fondamentale per le sue caratteristiche di “motore” del clima del pianeta. La Marina Militare e l’Istituto Idrografico, con esperienza, capacità e specificità, sono espressione concreta di una maturità triennale del programma High North e si pongono quale centro di eccellenza nello studio dei mari rivolgendo l’attenzione ad attività di studio e ricerca a supporto della “crescita blu” del nostro Paese, nonché punto focale nella ricerca marina in Artico. L’area polare artica rappresenta, in un momento di forti cambiamenti climatici, un nodo cruciale per l’economia globale, ed è con la presenza nella ricerca scientifica che l’Italia intende essere pronta, con la sua Marina, a garantire la sicurezza, il libero scambio ed il libero utilizzo. Le nuove rotte commerciali che potrebbero aprirsi a Nord sono un elemento di interesse in cui operare per tutelare la sicurezza della navigazione, concorrendo alla mappatura dei fondali, ma anche per gli aspetti geostrategici e socioeconomici.

Le attività condotte in Artico dalla Marina Militare con le tre campagne di Geofisica Marina High North 17, High North 18 e High North 19, coordinate dall’Istituto Idrografico della Marina, si sono rivolte in modo particolare alla conoscenza dell’ambiente marino con lo studio delle dinamiche delle masse d’acqua, la mappatura dei fondali e la caratterizzazione di settori artici poco conosciuti o inesplorati grazie alla disponibilità e sperimentazione di nuove tecnologie e ai cambiamenti ambientali in atto. Durante la campagna High North 18 le ricerche si sono sviluppate fino al ciglio della banchisa artica a nord delle isole Svalbard, raggiungendo latitudine 82 N.

Anche quest’anno, con High North 19, l’attività è stata caratterizzata dal contributo sinergico e corale di tutti i ricercatori coinvolti a bordo ed a terra. E’ stato profuso il massimo impegno per raggiungere l’obiettivo comune stabilito in fase di pianificazione dell’attività, secondo un’azione multidisciplinare e integrata nel più ampio programma di ricerca. L’attività di quest’ultima campagna è stata caratterizzata dall’esplorazione, a fronte della carenza o assenza di dati marini nei mari artici, ai fini della mappatura dei fondali e del campionamento di dati ambientali in 70 stazioni totali di cui 22 per osservazioni integrate dell’ambiente marino, 20 per misure bio-ottiche, 4.227 km2 di mappatura acustica, 11 per inquinamento marino, 4 per macro e micro-nano plastiche, 7 fisiche e bio-geochimiche della colonna d’acqua, lungo un percorso di 800 miglia nautiche sviluppate al largo delle isole Svalbard. Una particolare attenzione è stata rivolta al mantenimento di due siti osservativi, S1 e ID2, ancoraggi verticali (mooring) che monitorano la colonna d’acqua e i fondali marini dal 2014, grazie a CNR (Consiglio Nazionale delle Ricerche) e OGS (Istituto Nazionale di Oceanografia e Geofisica Sperimentale) e, dal 2017 anche dall’Istituto Idrografico della Marina Militare. Questi due mooring sono dotati di strumenti oceanografici come correntometri, misuratori di temperatura e salinità (CTD), trappole per sedimenti per la misura di dati ambientali. Questi siti osservativi fanno parte della rete internazionale di osservazione delle isole Svalbard- SIOS (Svalbard Integrated Arctic Earth Observing System) e sono fonte di dati unici per tutta la comunità nello studio dei cambiamenti climatici in aree di particolare interesse come l’Artico, settore chiave per comprendere l’evoluzione del clima ed il suo impatto sul pianeta e sull’economia globale. High North 19 ha quindi garantito la continuità temporale e spaziale di questi osservatori nel lungo periodo (pluriannuale) grazie al recupero, la manutenzione e il riposizionamento degli strumenti che acquisiranno dati della massa d’acqua fino alla prossima estate nel sito S1, quando verranno eseguite le manutenzioni annuali agli strumenti. Durante la navigazione sono stati inoltre acquisiti dati meteomarini (intensità del vento, moto ondoso, corrente, pressione atmosferica, precipitazioni, temperatura e umidità nell’aria) per l’affinamento di modelli previsionali meteorologici e lo sviluppo di uno strumento che supporti la navigazione polare con il progetto congiunto IIM e-Geos ARNACOSKY (ARctic NAvigation with COsmo SKYmed), dal satellite al sottofondo, nella sostenibilità ambientale e conoscenza del One Ocean. Un’attenta pianificazione delle attività, in riferimento ad una altrettanto accorta navigazione, ha portato l’Unità a lavorare in condizioni ambientali estreme, particolarmente dinamiche e complesse in relazione al periodo stagionale (fine ottobre/novembre) che non ha comunque limitato le operazioni, spingendo Nave Alliance alla latitudine massima di 79°02’N.

Nel riepilogo dei tre anni di ricerca in Artico, è opportuno ricordare che, in termini di ritorno scientifico e di attività condotte, le tre campagne di ricerca sono state oggetto di molteplici contributi ad eventi internazionali e di collaborazioni in altrettanti specifici consessi artici. La Marina Militare, per il tramite dell’Istituto Idrografico è stata quindi presente e rappresentata su tavoli tecnici specialistici internazionali quali ASOF (Arctic Subarctic Ocean Fluxes), EGU (European Geoscience Union), GEBCO-IBCAO (General Bathymetric Chart of the Ocean-International Bathymetric Chart of the Arctic Ocean), IHO-ARHC (International Hydrographic Organization-Arctic Regional Hydrographic Commission), SEABED2030, Arctic Connection – SIOI (Società Italiana per l’Organizzazione Internazionale), SIOS (Svalbard Integrated Observing System). Non ultimo, con il coordinamento del Ministero degli Affari Esteri e della Cooperazione Internazionale, la partecipazione all’Arctic Circle 2019, dove sono stati presentati i risultati del progetto ARNACOSKY, finalizzato a supportare e rendere sostenibile la navigazione in Artico con tecnologie innovative o la recente pubblicazione delle risultanze dei dati acquisiti dai siti osservativi S1 e ID2, della rete internazionale SIOS e che confermano la tendenza ad una atlantificazione dell’Artico.

Sono già passati tre mesi da quando le agenzie di stampa hanno lanciato la notizia: un team di ricercatori coordinato da Federico Cremisi, del Laboratorio di Biologia della Scuola Normale Superiore di Pisa, coadiuvato da Matteo Caleo, dell'Istituto di Neuroscienze del Consiglio Nazionale delle Ricerche, è riuscito a trasformare cellule staminali in neuroni che, trapiantate nel cervello di topi vivi, hanno dimostrato di sviluppare connessioni, funzionando come i neuroni naturali. Il risultato, pubblicato sulla rivista Stem Cell Reports, potrebbe aprire la strada a future terapie per riparare i danni cerebrali.

Il dottor Cremisi ha gentilmente accettato di rispondere a qualche nostra domanda   

- Da quanti anni fa ricerca?

Faccio ricerca da 30 anni, ho iniziato a fare attività sperimentale nel campo della biologia molecolare durante il corso di dottorato in biologia evoluzionistica e del differenziamento presso l’Università di Napoli Federico II.

- In cosa consiste il suo filone di ricerca?

Da molti anni mi occupo dei meccanismi che creano la diversità cellulare: vale a dire come da una cellula uovo e dai primi tessuti embrionali possano originare tutti i tipi di cellule specializzate che compongono i nostri tessuti ed organi adulti, ad esempio le cellule del sangue, le cellule muscolari, quelle della pelle, e così via. Io mi occupo dei diversi tipi di cellule nervose: fra tutti i tipi diversi di cellule quelle nervose mostrano la maggiore diversità. Esistono migliaia di diversi tipi di neuroni nelle diverse regioni del cervello e capire i segnali che ne indirizzano il destino rappresenta una delle sfide più grandi per i biologi che, come me, studiano lo sviluppo dell’embrione.

- Ha iniziato subito con la ricerca in questo campo o si è avvicinato dopo aver esplorato altri settori di ricerca?

In realtà non ho iniziato come biologo dello sviluppo ma come biologo molecolare. In Italia sono stato fra i primi giovani studenti a ricombinare e clonare il DNA. Col tempo ho capito che studiare le molecole biologiche senza studiarne la funzione non mi interessava. Adesso mi considero più un biologo cellulare che un biologo molecolare. Cerco di capire come le molecole modificano le cellule e con esse le funzioni biologiche.

- Perché conviene puntare sulla produzione di cellule nervose specializzate e non generiche?

Il sistema nervoso funziona in virtù di connessioni giuste fra cellule diverse. Ci sono migliaia di diversi tipi di cellule nervose in centinaia di regioni encefaliche diverse ed ognuna di queste cellule contatta ed è contattata da altre cellule, ben precise. Il cervello si basa su questo tipo di rete complessa. Pretendere che una cellula generica impiantata in una data regione del cervello possa funzionar bene è come collegare un computer ad una stampante con il cavo del monitor e aspettarsi che stampi. Non credo a questo approccio, anche se alcuni colleghi sostengano che le cellule impiantate ed il cervello ospite, al contrario dei collegamenti dei computer, siano plastici e possano fare nuovi tipi di connessioni funzionanti.

- Da quali zone provengono le cellule? Sono di un tipo specifico?

Le cellule da riprogrammare si chiamano fibroblasti e provengono da un piccolo prelievo cutaneo, ad esempio del braccio. Non c’è una zona particolare. In realtà non esiste neppure un tipo specifico di cellula che si presti meglio alla riprogrammazione: si possono riprogrammare anche cellule non della pelle, semplicemente i fibroblasti sono più abbondanti e crescono meglio, quindi se ne può avere un gran numero in coltura, velocemente. Questo è importante perché la riprogrammazione è un fenomeno altamente inefficiente e solo 1 cellula su mille viene riprogrammata attivando forzatamente i 4 geni scoperti da Shin’ya Yamanaka – insignito del premio Nobel 2012 assieme a John Gurdon). Quindi bisogna partire da molte cellule. Singole cellule riprogrammate poi, dividendosi una volta al giorno, possono riempire alcune piastre di coltura nel giro di poche settimane.

- Può quantificarci i tempi di produzione di cellule nervose specializzate?

Le cellule riprogrammate sono come quelle di un embrione poco dopo il suo impianto nell’utero: possono fare tutti i tessuti ed organi dell’organismo adulto. Nessuno sa ancora perché ma, in assenza di segnali chimici ben definiti, queste cellule tendono a diventare cellule nervose. Purtroppo il tempo non può essere accorciato e quindi bisogna aspettare tre mesi, quello che più o meno occorre ad un embrione umano per formare le prime cellule nervose di corteccia. Durante questi tre mesi noi dobbiamo controllare che i segnali chimici prodotti dalle stesse cellule in coltura non interferiscano con il loro differenziamento come cellule nervose della corteccia motoria, somministrando a tempi specifici certi segnali chimici.

- Che sinergia auspica si possa creare tra la sua ricerca e la ricerca clinica?

Auspico che i ricercatori medici clinici possano rapidamente recepire i dati generati dalle nostre ricerche, in special modo i risultati ottenuti trapiantando cellule nervose di topo, ed in futuro umane, nei topo di laboratorio con ictus. Spero che, sulla base delle nostre ricerche, possano rapidamente utilizzare le cellule nervose umane prodotte con i nostri protocolli in sperimentazione clinica con pazienti.

- La sua ricerca in Italia è sostenuta anche da privati? Se no, potrebbe esserlo?

La nostra ricerca, come la maggior parte della ricerca di base, è sostenuta solo da organismi pubblici. Tecnicamente può essere sostenuta anche da enti privati, tuttavia negli ultimi anni i bandi di ricerca finalizzata a ictus sono pressoché assenti in Italia.

- Ci sono i presupposti per lo sviluppo di una efficiente "filiera di ricerca" che parta dallo studio dell'istologia e dell'embriologia animale ed arrivi fino all' intervento chirurgico sull'uomo?

Penso che in Italia una filiera di ricerca che parte dallo studio dell'istologia e dell'embriologia animale ed arriva fino all' intervento chirurgico sull'uomo, passando attraverso lo studio dei meccanismi molecolari dei processi di sviluppo embrionale e di neurodegenerazione, esista già e sia ben strutturata in distinti centri di ricerca, universitari e non universitari (per esempio il CNR). Questa filiera però non è supportata da finanziamenti adeguati. Gli organismi governativi e privati infatti preferiscono finanziare un unico centro che racchiuda diverse competenze (l’istologo, il biologo cellulare, l’embriologo, il bioinformatico, il chimico, il medico clinico, il chirurgo). Nella pratica, centri di questo tipo esistono in Italia per lo studio e la cura dei tumori (ad esempio l’IFOM di Milano) ma non per lo studio delle malattie neurodegenerative. Personalmente, credo ancora molto nei vantaggi della de-localizzazione e della libertà ed indipendenza nella ricerca, soprattutto di base.